调脂药的发展，是人类逐步认识并控制胆固醇的过程。

为降低过高的血脂，研究者不断探索：从最初对机制所知有限，到如今实现“半年打一针”的长效给药。

本文按时间顺序梳理调脂药物百余年来的发展历程。

调脂药的主要类别

以下按时间顺序介绍调脂药物的发展历程

烟酸与贝特类：偶然中发现的降脂作用

这两类最早的调脂药，都源于临床应用中的偶然发现。

烟酸（Niacin）：从治糙皮病到降血脂

• 20世纪初，糙皮病在美国南部流行，患者可出现皮肤粗糙、腹泻甚至痴呆。研究发现其病因是缺乏维生素B3，补充烟酸后症状即可改善。

• 20世纪40年代，临床观察到服用烟酸的患者血脂也随之下降：烟酸除扩张血管外，还可降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。20世纪50年代，烟酸开始用于降脂治疗，成为最早的调脂药之一。但其不良反应较为明显，常见面部潮红、发热和瘙痒，患者耐受性较差。受此限制，烟酸已不是首选的常规调脂药，多用于不能耐受他汀类或血脂异常较为复杂时的补充治疗。

贝特类（Fibrates）：

化学合成中的意外发现

• 20世纪60年代，研究者在化合物筛选中得到了苯氧乙酸类结构，随后发现这类化合物可明显降低甘油三酯。在此基础上，第一个贝特类药物氯贝特问世，为降脂治疗提供了新的方向。

• 非诺贝特等贝特类药物的主要优势是降甘油三酯作用较强，主要风险是肝毒性和肌病。

他汀类：来源于霉菌的降脂发现

早期调脂药多为偶然所得，缺乏明确靶点；他汀类的研发则建立在明确机制之上，针对肝脏合成胆固醇的关键酶——HMG-CoA还原酶。

20世纪70年代，日本学者远藤章受青霉素发现的启发，推测霉菌中可能存在抑制胆固醇合成的物质，为此筛选了6000余种霉菌，最终从橘青霉菌中分离出美伐他汀。

该类成分可直接抑制肝脏合成胆固醇的关键环节。此后经优化的洛伐他汀于20世纪80年代上市；目前阿托伐他汀等他汀类药物仍是调脂治疗的基础用药。

他汀类药物是公认的预防和治疗心脑血管疾病（如冠心病、脑梗死）最核心、证据最充分的药物之一，具有不可替代的地位。它能有效降低“坏胆固醇”，稳定斑块，防止破裂，延长生命。经过近40年的临床验证，他汀的获益远大于风险。

胆固醇吸收抑制剂依折麦布：阻断肠道胆固醇吸收

依折麦布（Ezetimibe）：阻断肠道胆固醇吸收

他汀类主要抑制肝脏合成胆固醇，而食物和胆汁中的胆固醇仍需经小肠吸收进入血液。依折麦布作用于小肠上皮，抑制这部分胆固醇的吸收，与他汀类在作用环节上互补。

依折麦布通过阻断肠道对食物和胆汁中胆固醇的重吸收，使其直接排出体外；与他汀类联合使用时降脂作用叠加，有助于进一步降低单用他汀难以达标的低密度脂蛋白胆固醇。

依洛尤单抗等PCSK9抑制剂：注射型强效降脂药

PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗）降低胆固醇的机制

研究发现，体内的PCSK9蛋白可与低密度脂蛋白受体（LDL受体）结合并促使其降解，而LDL受体是清除血液中胆固醇的关键环节。PCSK9抑制剂减少这种降解，使更多LDL受体得以保留，从而加快胆固醇的清除。

它并不适用于所有高血脂患者，常用于近期发生急性心肌梗死、脑梗死的超高危人群，以及家族性高胆固醇血症患者。当这些患者使用他汀类和依折麦布后血脂仍不达标，或因不良反应无法耐受他汀类时，可考虑选用PCSK9抑制剂。

依洛尤单抗属于新型生物制剂，它通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体结合，增加肝脏清除血液中“坏胆固醇”的能力。该药为皮下注射给药而非口服，通常每2周或每月注射1次，整体费用高，不是治疗首选的降脂药。

英克司兰：小干扰RNA类降脂药

英克司兰（Inclisiran）：从源头减少PCSK9生成

英克司兰属于小干扰RNA药物。它不直接与血液中的降脂靶点结合，而是进入肝细胞后降解合成PCSK9蛋白的mRNA，在转录后水平减少PCSK9的生成，使更多LDL受体得以保留并清除血液中的胆固醇。

因给药间隔长，英克司兰也被称为“半年针”。它的最大优势是长效，该药在转录后水平发挥作用，可在肝细胞内长期存留，单次注射的疗效可维持半年左右，维持期一年注射两次。

小结

从最初用于治疗糙皮病的烟酸，到在RNA水平发挥作用的英克司兰，调脂药物经历了从偶然发现到机制明确的长期发展，降脂手段不断丰富。目前可选的调脂药种类较多，作用机制与给药方式各异，总体安全性不断提高。

温馨提示：

调脂药物种类不断增多，但每位患者的情况不同，具体选用哪种药物、如何服用，应遵医嘱；如有用药问题，也可咨询药师。

作者：上海市松江区泗泾医院 副主任药师 许弄章

审稿专家：复旦大学附属华山医院 主任药师 李中东