乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。

针对激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是基础治疗方案。

但部分患者会出现内分泌治疗耐药，其中不少患者存在 PAM 信号通路异常激活。

PAM 通路抑制剂

依维莫司、伊那利塞、卡匹色替这三种 PAM 通路抑制剂，成为这类耐药患者重要的后续治疗选择。

PAM 通路抑制剂通过抑制 PI3K、Akt 或者 mTOR 的活性，阻断肿瘤细胞信号传导，关闭癌细胞异常活跃的 “生长开关”。

但该通路同样参与人体正常细胞生理活动，用药后会产生各类不良反应。

下面对三种药物主要不良反应进行梳理。

三种药物适应人群有何不同

伊那利塞

作用靶点为 PI3K。

需要联合哌柏西利与氟维司群使用，适用于内分泌治疗耐药（辅助内分泌治疗期间或治疗后复发）、存在 PIK3CA 突变、激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

卡匹色替

作用靶点为 Akt。

联合氟维司群用药，适用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或是在辅助治疗期间、完成辅助治疗 12 个月内复发，同时伴随 PIK3CA/AKT1/PTEN 其中一种或多种基因改变的激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

依维莫司

作用靶点为 mTOR。

联合依西美坦，用于来曲唑或者阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性绝经后晚期女性乳腺癌。

简言之

• 使用伊那利塞、卡匹色替，需要先做基因检测确认存在对应基因突变；

• 依维莫司用药前不需要基因检测。

• 全部药物均需要遵从医嘱使用。

不同药物，重点盯防什么

1. 高血糖及相关并发症

临床表现

存在多饮、多食、多尿、体重减轻的 “三多一少” 典型表现。血糖严重升高时，还可出现极度口渴、视力模糊、精神错乱、呼吸困难。

出现时间

大多在用药 7‑15 天，多数情况可逆。

高发药物

对比 mTOR、Akt 抑制剂，PI3K 抑制剂伊那利塞更容易诱发高血糖。

监测建议

• 治疗前检测空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白，掌握患者基线血糖水平。

• 用药后遵医嘱按时监测：

伊那利塞：第 1 周每 3 天监测 1 次；后续 3 周每周监测 1 次；之后 8 周每 2 周监测 1 次；再根据患者情况改为每 4 周监测一次。

卡匹色替：用药后出现高血糖，至少每周监测 2 次；使用降糖药治疗阶段，至少每周监测 1 次，持续 2 个月，之后每 2 周监测，或结合临床情况调整。

依维莫司：没有糖尿病的患者每年监测一次；糖尿病患者按需监测。

• 血糖轻度升高，一般不用停药，通过饮食控制或者遵医嘱服用二甲双胍即可控制。

• 定期复查肾功能，为剂量调整、降糖药物选择提供依据。

2. 口腔炎

临床表现

出现卵圆形小溃疡，溃疡灰白，周边环绕红斑，类似口疮，严重时疼痛明显，影响进食。

出现时间

用药后 2‑8 周。

高发药物

依维莫司、伊那利塞，二者发生率较高。

处理建议

• 定期口腔科做口腔清洁，保持口腔卫生，选用软毛牙刷。

• 不要使用含酒精的漱口水，可以选用生理盐水或者小苏打水漱口。

• 避开辛辣、过烫、粗糙刺激性食物。

• 如果疼痛已经影响吃饭，及时告知医生，医生可开具止痛抗炎类漱口水。

3. 皮疹

临床表现

红色或粉红色扁平丘疹，散在或者融合成片，伴随红肿瘙痒，多分布在上肢、颈部，严重时可出现脓疱。

出现时间

用药后 1‑2 周。

高发药物

卡匹色替、伊那利塞。

处理建议

• 做好皮肤保湿，选用无香精润肤霜；重视防晒，优先物理遮挡或者物理防晒霜。

• 不要使用刺激性洗护产品，避免热水烫洗。

• 轻度皮疹，遵医嘱外用药物，禁止抓挠患处。

4. 腹泻

临床表现

多见于初次用药患者，大便次数增多，严重可出现大便失禁、造瘘口排泄物增多。

出现时间

大多发生在用药第 8 天左右。

高发药物

卡匹色替腹泻发生率最高，其余两种药物腹泻发生率在 30%‑60% 区间。

处理建议

1. 服用卡匹色替尽量不要空腹，调整饮食，避开辛辣刺激食物及饮品。

2. 洛哌丁胺为腹泻首选药物，可在家中备用。

5. 血液学不良反应

临床表现

包含中性粒细胞减少、血小板减少、淋巴细胞减少等；患者可出现贫血、出血、发热、咳嗽、咽痛等。

发生率

整体发生率偏低。

应对措施

遵医嘱定期复查血常规。一旦出现异常，暂停用药或者使用升白药物，大多可以恢复。

6. 肝损伤

临床表现

丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高等实验室异常。

高发药物

PI3K 抑制剂容易出现肝损伤，伊那利塞、依维莫司均可出现转氨酶升高。

应对措施

按医嘱定期复查肝功能。如果出现皮肤、眼白发黄，尿色如同浓茶，右上腹胀痛，需要及时就诊。

7. 非感染性肺炎

临床表现

咳嗽、咳痰，部分患者伴随呼吸困难、发热，影像学存在相应改变。

高发药物

依维莫司，该药非感染性肺炎发生率 19%，一般无致死风险；有临床观察提示，出现该不良反应的患者生存获益相对更长；停药后大多可以恢复。

应对措施

用药前把肺部既往病史告知医生；治疗期间一旦出现呼吸道不适、发热，及时反馈医生，必要时做胸部 CT，排除肺部感染。

总结

依维莫司、伊那利塞、卡匹色替，为晚期乳腺癌带来重要的治疗手段，目前还有十余种 PAM 通路抑制剂处在临床试验阶段。

这类药物不良反应可累及血糖、口腔、皮肤、消化道、血液、肺部等多个系统，但绝大多数不良反应程度较轻，经过暂停给药、调整剂量、对症处理后大多能够恢复。

规律监测、早期干预是不良反应管理的核心，既保障抗肿瘤疗效，也尽可能维持患者治疗期间生活质量。

作者：上海市第六人民医院 主管药师 杨莉

审稿专家：上海市第六人民医院 主任药师 张剑萍