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【药师说药】“超级抗生素”万古霉素

发布日期:2020-01-13 来源:PSM志愿者 作者:上海交通大学医学院附属瑞金医院 药剂科 石浩强

在抗生素问世之前,

人们对于感染始终束手无策,

很多人死于细菌的感染,

直到1928年英国人弗莱明发现了青霉素

注意:是发现,不是发明

人们才真正地找到了对抗细菌感染的利器


而青霉素的出现,

绝对是有利于人类生命健康贡献的

大事!大事!大事!

而且绝对是人类历史上的重大事件,

没有之一

人类的寿命由此而延长了10岁



二战期间,尽管盘尼西林如此昂贵,

也足足拯救了100万人的生命。




然而


青霉素也不能够完全杀灭所有的细菌,且狡猾的细菌也逐渐在变异,会产生一定的耐药性,青霉素不再是“百试百灵”的了。为了应对威胁,人们在不断的研制和开发新的抗菌药物(事实上我们习惯于把在自然界中存在的抗菌药物叫做抗生素,而抗菌药物则是统称)。




1958年美国食药监总局(FDA)批准

礼来公司的“巨无霸”抗菌药物品种

——

万古霉素上市。

至今,

万古霉素的临床使用已逾60余年,

它仍旧是超级抗生素

仍旧是对抗革兰阳性菌感染的最后一道防线。

让我们来看看它的前世今生吧!




20世纪前期


链霉素、氯霉素、四环素等药品的成功上市和广泛使用给了各大药品生产企业以极大的鼓舞,并掀起了一股从土壤中寻找新抗菌药物的热潮。在青霉素被发现20多年后,礼来公司的员工从一位传教士采集的印度尼西亚婆罗洲丛林的土壤中分离出了代号为05865的具备抗菌作用的物质。通过长期研究,科学家们欣喜地发现05865对于革兰阳性菌有很好的效果,而且对于一些青霉素耐药的细菌也非常的有效,甚至于对葡萄球菌也有着非常强大的抑制和杀灭作用。




第一位“吃螃蟹”是一个足部手术后并发感染的患者,他因为伤口感染了耐青霉素的葡萄球菌而面临着被截肢的悲惨命运。在患者的反复请求下,医生尝试了礼来开发的新药05865,结果一个疗程之后奇迹出现了,患者的感染消失了,脚也保住了,患者康复出院。



该药物命名为

万古霉素

(Vancomycin,取自英文Vanquish

意思是:征服、战胜



之后

由于该药的抗菌作用非常强大而被医生作为临床上对抗难治性感染的最后一道防线。





万古霉素


起初是被用来治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染的,但随着对于抗β-内酰胺酶的青霉素衍生物(头孢菌素)研究的持续发展,耐青霉素的细菌似乎已经可以被头孢菌素有效杀灭了,万古霉素则渐渐“失宠”。很关键的一点是,万古霉素需要静脉滴注,口服生物利用度低,限制了其作为一线用药的可能。还有,早期的制药工业制备提纯工艺较差,万古霉素成品的纯度不高,存在着较强的耳、肾毒性,因而临床应用不是很多。但目前,随着提纯工艺的发展,其纯度已经达到了95%以上,耳、肾毒性明显减少,单独使用已经很少发生严重的肾损害了。




那么


万古霉素作为一种糖肽类的抗菌药物,

是如何做到让葡萄球菌节节败退的呢?


事实上,万古霉素有三大绝技:


抑制细菌细胞壁的合成    

抑制细菌浆内RNA的合成

破坏细菌细胞膜的通透性


追溯到1961年,在英国发现了令青霉素及半合成的青霉素甲氧西林束手无策“超级细菌”——金黄色葡萄球菌(MRSA)。此时,恰逢万古霉素问世,“敌我”狭路相逢当然是勇于亮剑者才能够战而胜之,万古霉素对于MRSA有效且不存在交叉耐药性,科学家在进行了MRSA的传代培养后又发现其对于万古霉素的诱导耐药性也很低。


目前,万古霉素在临床上的应用限于耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)所致的系统感染和难辨型梭状芽孢杆菌所致的肠道感染和系统感染。常规采用静脉给药的方式,可用于治疗复杂的皮肤感染、血流感染、心内膜炎、骨关节感染和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所引起的脑膜炎等严重感染。此外,万古霉素口服吸收差,口服给药仅可用于重度难辨型梭菌性结肠炎。万古霉素常见的不良反应有过敏反应、注射部位疼痛,偶尔可见听力的暂时丧失、低血压、骨髓抑制、肾功能损伤等。






切记


  1. 万古霉素不可肌肉注射或静脉推注,再次静滴时应注意更换注射部位,且静滴速度不宜过快,至少达到1小时以上。

  2. 肾功能不全的患者,用药时应注意药物浓度的监测与剂量的调整。在用药期间,注意监测患者的听力及肾功能,避免与氨茶碱、5-氟尿嘧啶合用。

  3. 妊娠患者应当避免使用,哺乳期妇女则慎用,对于糖肽类抗菌药物过敏者禁用。

  4. 万古霉素对于各种链球菌、肺炎链球菌及肠球菌属等多种革兰阳性菌均有良好的杀灭作用,对于革兰阴性菌则无效。






虽说万古霉素在临床上被当作重症感染治疗的保留手段,是对付MRAS的首选药物,但是仍然无法避免产生细菌耐药的现实问题,最为常见的是耐万古霉素的肠球菌(VRE)及耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)。目前情况是,传统意义上万古霉素是对抗革兰阳性菌的最后一道防线,但随着耐药菌株的泛滥,万古已经被降级到最后一道防线的一线用药,其“江湖”地位大大降低,替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素、头孢吡普等新型抗菌药物的临床使用正在逐渐上升。


人们对于抗菌药物的使用往往存在着一定的误区,有当预防用药来吃的,有当消炎药来吃的,有认为广谱的抗菌药物一定比窄谱的好的,有见好就收而不按疗程用药的,等等。抗菌药物的滥用已经导致了细菌耐药的严重问题,并引发超级细菌的频频出现,这哪里是万古霉素一个“神药”所能守住的底线呢?




所以

为了保证人类健康的最后一道防线

不被微生物轻易击溃


合理、安全、规范、有效地使用抗菌药物

才是真正的王道


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