四联疗法都治不好

2种药物能治好？

大剂量=副作用大？

幽门螺杆菌（Hp）

幽门螺杆菌是一种革兰染色阴性螺旋状细菌，是众多慢性胃病的元凶，尤其是和胃癌的发生密切相关。据美国疾病预防控制中心（CDC）2020健康黄皮书介绍，世界上大约有三分之二的人群感染Hp。而我国是胃癌高发国家，国民的Hp感染率超过50%。

幽门螺杆菌感染的常见传播途径和预防措施

四联疗法

目前我国推荐铋剂四联作为主要的经验性治疗根除Hp方案，推荐7种方案，如下图。

然而，该方案面临着两个主要问题。

1、耐药性

由于克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率升高，导致Hp根除失败率逐年攀升，给临床治疗带来巨大挑战。

大家可以通过中国疾病预防控制中心传染病预防控制所制作中国幽门螺杆菌耐药地图来了解一下各省市的耐药数据：https://map.hla.cn/

2、依从性

用药方案、药物不良反应等因素均可能会影响患者的依从性，进而影响Hp的根除率。铋剂四联疗法是四种药物的组合，很多患者难以做到坚持服药，容易出现漏服现象。

此外，由于药物种类相对较多，其不良反应也随之增加。部分药物副作用明显，如铋剂，患者服用后，口腔金属味、大便变黑，会引起患者恐慌，从而影响患者依从性。

因此，基于上述问题，近年来越来越多临床医生开始关注高剂量二联疗法。

高剂量二联疗法

高剂量二联疗法的用药只有两种，即阿莫西林（750mg/次，每日4次）+一种 PPI（标准剂量，每日4次），疗程10-14天。阿莫西林负责杀灭Hp，而PPI则辅助阿莫西林杀灭Hp。多项研究证实了高剂量二联疗法治疗Hp感染的有效性，该方案已被多国指南推荐为根除Hp的一线治疗和补救治疗方案。

1、高频次的阿莫西林

阿莫西林可以结合细菌内膜青霉素结合蛋白，从而抑制细菌细胞壁合成，使细菌细胞形成球形体后破裂溶解，杀菌效果良好；阿莫西林不良反应少，其合成药代动力学特征使其能够被迅速吸收入血，6-8h后即可排出体外，因此安全性高，在根除Hp的6种抗生素中，阿莫西林被认为是更适合治疗中国Hp感染患者的抗生素选择。

阿莫西林作为时间依赖性抗生素，其抗菌的活性有赖于浓度超过MIC的时间，也就是说该药物的抗菌活性与单次给药间隔时间成反比。作为口服给药，能够做到缩短给药间隔，具体指的就是提高给药频次，即从四联的每日两次给药转变成高频次的每日四次给药。

阿莫西林也是一种pH值依赖性抗生素，胃内pH值的提升可以延长阿莫西林的半衰期，增加其化学稳定性，使其抑菌作用更强。因此，阿莫西林需要联合使用抑酸类药物的PPI。

2、「最佳拍档」的PPI

PPI通过特异性地抑制胃壁细胞H+-K+-ATP系统而阻断胃酸分泌，提高胃内pH值起到抑酸的作用，而Hp的活性受胃内pH值影响，当pH值为4-6时，Hp可以存活，但是不能够繁殖，当pH值为6-8时，Hp处于繁殖状态，也就是说弱碱性的环境是Hp繁殖的最佳环境，PPI通过提高胃内pH值让Hp大量繁殖，而作为抗生素的阿莫西林是繁殖期的杀菌剂，即当Hp繁殖合成细胞壁时，阿莫西林才能起到杀菌作用。

创造Hp暴露的条件+增加药物稳定性，可以说PPI是阿莫西林在Hp治疗中的「最佳拍档」。

药物选择方面，现多选用受肝药酶基因多态性影响较小的艾司奥美拉唑和雷贝拉唑。推荐艾司奥美拉唑（20mg，每天4次），或雷贝拉唑（10或20mg，每天4次）。

初始治疗，疗效相当

一项2019年发表的meta分析纳入4项随机对照试验，纳入829名确诊Hp感染的患者。结果显示：意向性分析（ITT）中高剂量二联疗法（HDDT）Hp根除率与含铋剂四联疗法（BQT）的Hp根除率无统计学差异（P=0.63），但含铋剂四联疗法不良反应发生率高于高剂量二联疗法（P＜0.00001）。

1、高剂量二联疗法组与铋剂四联疗法组的Hp根除率无差异

2、高剂量二联疗法的不良反应率更低

一项比较铋剂四联疗法与高剂量二联疗法的随机对照临床试验显示，两组Hp根除率与患者依从率无显著差异，但高剂量二联疗法组的总体不良反应明显较低（P＜0.001）。此外，二联疗法的药物成本也更低。

3、高剂量二联疗法药物成本较低

补救治疗，被指南共识采纳

铋剂四联疗法失败后可考虑使用高剂量二联疗法补救，即4种药都做不了的事，2种药也许还能补救。

《2020年韩国幽门螺杆菌感染的循证治疗指南》表示，高剂量二联疗法可考虑作为铋剂四联疗法失败后的补救治疗，但仍需要更多的证据支持。

《2021 世界胃肠病组织WGO：幽门螺杆菌》指出，PPI＋阿莫西林的高剂量二联疗法作为补救治疗取得了一些成功。

小 结

高剂量二联疗法相比起铋剂四联疗法具有低耐药率，低不良反应率，低药物成本等优势，该方案为临床Hp根除提供了一个新的选择。但是，高剂量二联疗法并不适合对青霉素过敏的患者。同时，关于二联疗法，还有很多方面值得深入研究，比如PPI是否可替换为效果更佳的酸抑制剂，如伏诺拉生片；二联疗法最适合的pH值是多少；是否有必要使用益生菌去纠正二联疗法对肠道微生态的影响，如有必要，益生菌应该如何使用等。只能说，高剂量二联疗法未来可期。

审稿专家：广州市第一人民医院药剂科 谢健 副主任药师