2015年6月26日   发布

内容提要
    澳大利亚更新四价人乳头瘤病毒疫苗不良事件的监测信息
    日本警告盐酸美金刚的肝功能异常和黄疸风险
    日本修订药品说明书警示阿哌沙班的间质性肺病风险
    日本警示孟鲁司特钠的血小板减少症风险
    英国警示噻托溴铵吸入剂的心血管风险
 

澳大利亚更新四价人乳头瘤病毒疫苗不良事件的监测信息

2015年5月14日澳大利亚治疗产品管理局（TGA）官方公布了“2013年基于学校的男性和女性免疫接种人乳头瘤病毒疫苗后急性不良事件的强化警戒报告”。截至2013年未发现安全性问题。

四价人乳头瘤病毒疫苗（商品名：Gardasil，加德西）是一种预防男性和女性由人乳头瘤病毒（HPV）引起的一系列癌症（包括宫颈癌和肛门癌）以及其他疾病的疫苗。免疫规程为6个月内 3次注射给药。自2007年4月1日，加德西纳入澳大利亚国家免疫规划，通过学校向12 - 13岁年龄段的女性提供免疫接种，并在2009年12月前对13 - 26岁年龄段的女性实施“弥补”免疫接种。自2013年2月起，向12 - 13岁年龄段的男性提供免疫接种，还在2013至2014年期间对14 - 15岁年龄段的男性提供“弥补”免疫接种。

TGA曾于2013年5月16日和2010年6月24日发表过有关加德西的安全性更新。本项基于学校的强化警戒项目由澳大利亚卫生部健康保护办公室和国家、地区卫生部门合作实施，用于监测两年（2013年和2014年）期间该疫苗相关的不良事件。本次报告涵盖了第一年的监测信息。在男性或女性中均未发现安全性问题。男性和女性免疫接种后不良事件的类型和报告率与基于临床试验报告的预期一致，还与加德西的产品信息和用户药品信息中提供的现有信息一致。

与全球其他监管机构相同，TGA继续认为加德西安全有效，并继续对任何不良事件进行监测。

加德西免疫接种后发生的不良事件

截至2015年3月31日，加德西在澳大利亚已分发约900万次剂次，在全球分发超过1.87亿次剂次。加德西目前已在全球130多个国家获批使用。

在不良事件通报数据库（DAEN）中记录了报告至TGA的所有加德西免疫接种后不良事件（包括在2013年警戒报告中统计的不良事件）。在“选择药品”下的检索框中键入“人乳头瘤病毒”对这些报告进行检索。将弹出4个复选框，选择除标记为“Cervarix”之外的所有复选框。

DAEN对外开放。由于TGA需要3个月时间对不良事件报告进行研究，因此访问者可检索到1971至检索日期前3个月之间收到的报告。

截至2015年1月16日报告至TGA的加德西免疫接种后不良事件报告包括：

● 615例昏厥（收载于DAEN中“晕厥”下）

● 25例严重速发型超敏反应（重度过敏反应）

● 32例超敏反应

● 222例荨麻疹反应（也称为“荨麻疹”，是一种皮肤水肿所致的皮疹）。

尽管报告了大量昏厥病例，由于2013年曾专门要求免疫接种提供者将该事件作为强化警戒项目的一部分收集并报告，故该现象是预期的。

在澳大利亚尚无与加德西免疫接种相关的死亡报告。

加德西免疫接种后报告了少量脱髓鞘性疾病病例，如多发性硬化。然而，TGA尚未发现加德西免疫接种后脱髓鞘性疾病的发生率高于随机发生率的证据。基于Nordic注册的研究数据也支持这一点(1, 2)。

加德西免疫接种后还报告了少量复合性局部疼痛综合征病例。然而，在对任何疫苗（包括涉及加德西的3份报告）接种后复合性局部疼痛综合征病例进行审查后，TGA发现这是一种十分罕见的不良事件，它与注射而非疫苗本身有关，不构成安全性问题(3)。

TGA收到了3份青少年接种加德西后发生卵巢早衰（也称为过早绝经或过早卵巢功能不全）的报告。卵巢早衰是一种女性卵巢无法发挥正常功能的疾病。已知本病可在该年龄段自然发生，在许多病例中找不到病因。TGA对该问题进行研究并咨询了疫苗安全性咨询委员会，未发现提示加德西可导致卵巢功能衰竭证据。TGA的结果与美国疾病控制中心的结果一致(4)。

TGA继续密切监测所有加德西不良事件报告。

背景资料

加德西可预防4种类型（即6、11、18和18型）的HPV感染。加德西已获TGA许可用于预防这些类型HPV所致的如下癌症和疾病：
● 在年龄介于9至45岁的女性中：
    ○ 宫颈、外阴、阴道和肛门癌；
    ○ 宫颈、阴道、外阴和肛门的异常细胞和癌前病变（存在转化为癌症风险的细胞改变）；
    ○ 生殖器疣；
    ○ HPV感染。
● 在年龄9至26岁的男性中：
    ○ 肛门癌；
    ○ 肛门癌前病变；
    ○ 外生殖器病变，包括生殖器疣和阴茎癌；
    ○ HPV感染。

加德西免疫接种在可能通过性接触暴露于HPV前进行最有效，这也是通过国家HPV疫苗免疫规划对初中一年级女性和男性进行疫苗接种的原因。

参考文献

1.Arnheim-Dahlstr？m L et al. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study(link is external) BMJ. 2013;347:f5906.

2.Scheller NM et al. Quadrivalent HPV Vaccination and Risk of Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases of the Central Nervous System.(link is external) JAMA. 2015;313:54-61.

3.Therapeutic Goods Administration. Complex regional pain syndrome and vaccines. Medicines Safety Update. Vol. 5, No. 3, June 2014.

4.US Centers for Disease Control. Frequently Asked Questions about HPV Vaccine Safety(link is external). www.cdc.gov(link is external). Cited 13 February 2015.

(TGA网站)

日本警告盐酸美金刚的肝功能异常和黄疸风险

日本厚生省（MHLW）近日宣布要对盐酸美金刚（商品名Memary）的药品说明书进行修订。盐酸美金刚用于预防中重度阿尔茨海默型痴呆患者的痴呆症状的进展。MHLW声明在接受盐酸美金刚治疗的日本患者中报告了肝功能异常和黄疸病例。基于专家的建议和现有的证据，MHLW 建议在说明书的“不良反应”项添加以下内容：

“肝功能紊乱和黄疸：可发生肝功能异常和／或黄疸伴天冬氨酸转氨酶（谷草转氨酶）、丙氨酸转氨酶（谷丙转氨酶）、碱性磷酸酶、胆红素等升高。应对患者密切监测。如果观察到任何异常，应中止用药并应采取适当的措施。”

（《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》）

日本修订药品说明书警示阿哌沙班的间质性肺病风险

来自世界卫生组织药物通讯（《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》 2015年第2期）的消息称，日本厚生省（MHLW）和药品医疗器械管理局（PMDA）宣布修订阿哌沙班的药品说明书。

MHLW/PMDA指出在接受阿哌沙班治疗的日本患者中有间质性肺病和出血（包括血痰）的病例报告。基于专家建议和现有证据，MHLW/PMDA建议在“不良反应”的“临床显著性不良反应”小节中添加以下内容：

间质性肺病：可发生间质性肺病。应对患者密切监测。如果观察到任何异常如咳嗽、血痰、呼吸急促、呼吸困难、发热和异常呼吸音，应立刻进行检查，包括胸部X线、胸部CT扫描和血清标志物检验等。如果怀疑有间质性肺病，应中止本品给药，并应采取适当的措施包括给予糖皮质激素等治疗。

（《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》）

日本警示孟鲁司特钠的血小板减少症风险

2015年2月17日，日本厚生省通报在接受孟鲁司特钠（商品名：顺尔宁）治疗的日本患者中收到了血小板减少症的病例。孟鲁司特钠适用于治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎。基于目前可获得的证据和专家的建议，日本厚生省建议应在“不良反应”的 “临床显著性不良反应”小节中添加以下内容：

血小板减少症：可发生血小板减少症（初始体征和症状为出血倾向，包括紫癜、鼻衄和牙龈出血）。如果出现了上述症状，应停药并采取适当的治疗措施。

（《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》）

英国警示噻托溴铵吸入剂的心血管风险

2015年2月1日，英国医疗产品管理局（MHRA）警告医疗卫生专业人士，在给伴有某些心脏病的患者处方噻托溴铵吸入剂时应考虑心血管副作用的风险，在噻托溴铵临床试验中排除了这类患者。噻托溴铵是一种支气管扩张维持治疗药，用于缓解慢性阻塞性肺病（COPD）的症状。

在使用噻托溴铵吸入剂治疗COPD时，医疗卫生专业人员应：

对伴有可能受噻托溴铵的抗胆碱能作用影响的疾病患者，应考虑心血管副作用的风险，这些疾病包括：

●最近6个月内心肌梗死

●不稳定性或危及生命的心律失常

●过去1年内需要干预治疗或转换药物治疗的心律失常

●过去1年内由于心力衰竭（NYHA （纽约心脏协会）III或IV级）而住院。

医护人员应告知这些患者要关注开始噻托溴铵治疗后心脏症状的任何恶化，在包括TIOSPIR®在内的噻托溴铵临床试验中排除了伴有这些疾病的患者。对所有已在使用噻托溴铵的患者治疗进行评估，确保本品仍适合这些患者；定期评估心血管事件高危患者的治疗。另外，要提醒患者避免使用超过推荐的每日一次剂量。

考虑到TIOSPIR®和其他临床试验的结果，MHRA在噻托溴铵产品特征概要中增加了在上述患者中慎用噻托溴铵的警告。

（《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》）