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谈谈男性性功能障碍治疗药物——西地那非

发布日期:2017-02-07 来源:华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部 作者:吴广杰,方建国

西地那非即我们熟知的“伟哥”,是一种治疗男性性功能障碍的壮阳药物,自上市以来,广获好评,下面我们来简单谈谈西地那非这种神奇的小药丸。
一、西地那非传奇的前世和辉煌的今生
说到西地那非的前世,还得追溯到1992年。1992年《Nature》杂志发文,评选了当年的年度分子为一氧化氮(Nitric Monoxide,NO),以表彰其在血管扩张作用中所扮演的重要角色。于是辉瑞公司决定以NO为基础来研发新的扩血管药物。通过一系列筛选,选定并命名一种新的小分子,UK92-480,来观察其在扩张血管治疗高血压中的作用。
然而新药研发的路途是坎坷的,新的药物在药动学及药效学上表现得一塌糊涂,沮丧的研究人员决定召回这些试验品。这个时候辉瑞公司发现了一个奇怪的事实:大多数受试者拒绝上交试验药物。辉瑞公司深入调查一番后发现,原来是新药的一项副作用备受受试者青睐:很多受试者发现自己在服用该药物后,阴茎勃起功能明显得到增强。于是公司决定改变研究方向,将开发抗高血压药物转向开发治疗男性性功能障碍药物。西地那非就是这样诞生的,它的前世可以用“传奇”二字形容。
经过几年的研发,1998年西地那非在美国上市。第一季度就开出了290万张处方;到2001年,全球有超过100个国家使用西地那非,达到了平均每秒处方6片的惊人速度。而2005年6月6日,也是西地那非值得铭记的一天,美国食品和药品管理局批准Revatio,即枸橼酸西地那非,药物应用于肺动脉高压的临床治疗中。此项措施进一步升华了西地那非类药物,使之获得更为广阔的天地。然而可惜的是,在我国,西地那非并没有推荐应用于肺动脉高压的治疗中。我们可以看到,西地那非今生延续着前世的辉煌。
二、西地那非独特的作用机制及其特点
西地那非,作用机制独特。人体循环系统中的信号分子NO,可以激活细胞内的鸟苷酸环化酶(Guanylate cyclase,GC)生成第二信使环磷酸鸟苷(Cyclic Guanosine Monophosphate,cGMP),cGMP进一步激活下游的蛋白激酶G(Protein Kinase G,PKG),引起细胞内钙离子浓度降低,进而发挥扩血管效应。cGMP通过磷酸二酯酶(Phosphodiesterases,PDEs)降解。PDE有许多亚型,其中5型磷酸二酯酶(PDE5)在肺血管及阴茎海绵体血管中分布较多。西地那非-西地那非,作用靶点即为PDE5。药物通过抑制PDE5,使得细胞内cGMP信号持续激活,细胞内钙离子浓度持续下降,扩张阴茎海绵体血管及肺血管,从而发挥其治疗勃起功能障碍及肺动脉高压的作用。有意思的是,西地那非的作用依赖于NO,若体内NO浓度较低则并不能发挥其神奇的作用。
西地那非作用效果明确,能够有效治疗男性性功能障碍,自上市以来,挽救了无数濒临破碎的家庭。它的起效时间迅速,临床研究表明,口服西地那非最低14分钟后可以明显提高勃起功能;同时西地那非不良反应虽多,但并不致命,主要有心悸、口干、视物模糊、头痛等,这些都是它的优点。西地那非的主要缺点是,持续时间短。与希爱力(他达拉非)36小时、艾力达(伐地那非)12小时的持续时间相比,西地那非属于短效药物。值得注意的是,这里的时间并非勃起持续时间,而是此时间段内,可以自由发生性活动。
三、西地那非的注意事项
1、西地那非的使用
西地那非是一种壮阳药物,它并非一种催情药物。一切神奇的功效建立在必须有NO存在的条件下。性刺激可以使神经系统激活释放足量NO,因此服用西地那非要想起效,一般条件下必须有性刺激。阿基米德有一句名言:“给我一个支点,我可以撬起整个地球。”西地那非的支点即为NO。
西地那非治疗男性性功能障碍 推荐剂量为50mg/次,一日不超过1次;65岁以上老年人由于其本身心血管系统负担较重,推荐剂量为25mg/次。
而西地那非在治疗肺动脉高压上,我国缺乏相关经验。根据国外的研究表明,体重≥20kg的人,使用西地那非推荐剂量为20mg/次,一日3次;体重<20kg的人,推荐使用剂量为10mg/次,一日3次。
2、西地那非的药物相互作用
西地那非,通过细胞P450酶系代谢,主要的代谢酶为CYP3A4。酮康唑、伊曲康唑、红霉素等药物能降低CYP3A4酶活性,与西地那非联用,能够使其血药浓度上升代谢减慢,作用增强;与之相反,利福平增强CYP3A4酶活性,可以削弱西地那非的作用。
由于西地那非具有扩张血管的作用,因此在与其他有明显扩血管作用的药品例如α受体阻断剂酚妥拉明,哌唑嗪等,联用时需预防低血压的发生。尤其值得注意的是,西地那非禁止与任何硝酸酯类药物合用,因为硝酸酯类药物使得机体产生大量NO,西地那非与之产生协同作用,会引起危及生命的低血压,因此,硝酸酯类药物是西地那非的用药禁忌。
3、西地那非与香烟及酒精的关系
西地那非的受众主要是广大男性,他们必不可少会接触烟酒。虽有研究表明,西地那非对PDE5的抑制作用可同时消除吸烟引起的内皮细胞功能障碍,并且与红酒之间临床上没有重要的血液动力学相互影响,但是尼古丁对于CYP3A4酶活性的影响会改变西地那非的血药浓度,因此不推荐吸烟后使用西地那非;而酒精本身具有扩张血管的作用,也不推荐酒后使用西地那非,若是必须参加聚会饮酒的男士,推荐服用他达拉非。

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