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反应停为什么能够卷土重来

发布日期:2017-11-27 来源:中山大学肿瘤防治中心 作者:庄浩裕

一说起反应停(沙利度胺),就不得不提到那起史上最大药害事件——“反应停事件”。

1953年,瑞士一家名为Ciba的药厂首次合成了反应停,因为初步的实验表明此药物并无确切的临床疗效,便停止了对反应停的研发,联邦德国一家制药公司Chemie Gruenethal对该药颇感兴趣,在研究后发现该药有一定的镇静安眠作用,且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现明显的副作用(事后研究显示,其实这些动物服药时间并非反应停作用的敏感期),便于1957年的10月1日将该药物正式推出市场。

很快,反应停作为“孕妇的理想选择”(当时的宣传口号),风靡欧洲、加拿大、日本、澳大利亚等地区。到1959年,仅在联邦德国地区就有近100万人服用过反应停,反应停的每月销量也达到了1吨的水平。但是在将反应停推向美国市场时遇到了阻力,美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)的评审专家弗朗西斯•凯尔西注意到了服用反应停导致末梢神经炎的医学报告,且由于反应停是面向孕妇的药物,出于对药物安全性的慎重考虑,凯尔西极力反对反应停进入美国市场,并要求研究人员对其进行更深入的临床研究。

1961年底,澳大利亚产科医生威廉•麦克布雷德在《柳叶刀》杂志发表文章指出,反应停可致婴儿海豹样肢体畸形。德国的维杜金德•兰茨也得出了同样的结论,并通过电话提醒Chemie Gruenethal公司反应停可能有致畸性。在激烈的争论过程中,越来越多类似的临床报告被发现,Chemie Gruenethal公司才不得不将反应停从市场上召回。然而此时世界各地受到影响的婴儿已经超过1.2万,其中还有将近4000名患儿活不到一岁就夭折了。而美国虽然有药商分发反应停给孕妇试用,但由于FDA未批准反应停销售,受害者控制在了20例以下。

反应停事件至此告一段落,然而反应停这个药物却没有因此从历史的舞台上消失。在1998年7月,美国FDA终于批准反应停上市,只是这一次反应停不是作为孕妇的止吐药,而是用于麻风性结节红斑的治疗。

早在1965年,一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名麻风性结节红斑患者的长期失眠时发现,反应停可以有效地缓解皮肤症状。这位医生将自己的发现公之于众,同时提醒医学界人士在高度警惕的同时也应该想到反应停可能对其他由免疫异常引起的疾病有治疗作用。为此,在此后的数十年时间里,世界各地的科学家们一直没有放弃对反应停的临床研究。在2006年5月,美国FDA批准反应停用于治疗多发性骨髓瘤,反应停再次受到医学界的瞩目。

为什么反应停能够从臭名昭著的致畸药变成抗肿瘤药?这就要从反应停的作用机制说起了。大量的研究显示,反应停除了具有镇静催眠的作用外,还有较强的抗血管新生作用和免疫调节作用。

现有的研究表明,血管新生在恶性肿瘤特别是实体瘤的发生、发展和转移过程中起重要作用。实验研究表明,口服反应停可抑制碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)以及血管内皮生长因子(VEGF)。在多发性骨髓瘤患者中,骨髓瘤细胞可产生多种血管生成因子(包括bFGF和VEGF),反应停的抗血管生成作用为其用于治疗多发性骨髓瘤提供了理论依据。同时反应停类似物的实验证明,其血管生成抑制作用与致畸效应有关。

反应停作为免疫调节剂,其免疫作用体现在其对一些细胞因子和黏附分子的表达以及免疫细胞活性的调节等诸多方面。

反应停可以抑制多糖及其他激动剂激活的巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α(TNFα),TNFα的升高与艾滋病(AIDS)、自身免疫性疾病等病理过程有关,降低其水平是治疗这些疾病的重要方法。反应停对这些疾病的治疗都显示出良好的效果。反应停对γ-IFN、IL-6、IL-10的产生也有抑制作用。反应停降低IL-6的产生也可能是其治疗多发性骨髓瘤的一个重要方面。此外,反应停还可增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤力。反应停调节细胞及细胞因子的表达,对克服肿瘤耐药和彻底清除微小残留病灶可能具有重要意义。

反应停对细胞粘附分子的影响表现在,反应停可以改变CD54、CD106、E选择素和L选择素在血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和肿瘤细胞表面的表达。这些粘附分子与肿瘤血管的形成、侵袭和转移都有密切关系,这也是反应停抗肿瘤的机制之一。

多发性骨髓瘤化疗易耐药,骨髓移植后易复发,二次移植效果差。反应停的一个重要的作用机制就是它能对骨髓瘤细胞系直接发挥作用,诱导对马法兰、多柔比星、地塞米松耐药的骨髓瘤细胞的凋亡,或使其G1期细胞生长停滞。72小时的短期细胞培养结果显示,单独使用洛伐他丁和反应停以及联合使用这2种药物对多发性骨髓瘤细胞都有促凋亡作用,联合使用效果更佳。

几十年来,医学界对反应停的研究一直没有停止,还尝试用于治疗多种疾病。除了美国FDA批准的用于治疗麻风性结节红斑以及多发性骨髓瘤,目前还尝试将沙利度胺应用于同样与TNFα水平增高有关的顽固性类风湿病的关节疼痛、克罗恩病、强直性脊柱炎等疾病的治疗;以及将反应停应用于前列腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤等一系列恶性肿瘤的治疗。此外,以反应停为原型衍生的小分子类似物来那度胺和泊马度胺也已经获得美国FDA批准上市,用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等。

反应停,一个结构并不复杂的谷氨酸衍生物,其经历却堪称传奇。它促成了药品史上最著名的法案《科夫沃-哈里斯修正案》,督促药商在追逐药品带来的利润同时,不能弃公共利益不顾。同时反应停的卷土重来,也说明了对药物的研究不能草率行事,必须不断深入钻研,才能更好地发挥药物的价值。


一审专家:中山大学肿瘤防治中心  刘  韬

二审专家:广州市第一人民医院  邓小莹


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